當前新冠疫情肆虐全球，伴隨著國際政治形勢的風譎云詭，給正在從“有供應”全面走向“有質(zhì)量的供應”并開始邁向自主創(chuàng)新的中國化學制藥行業(yè)帶來了諸多不確定性。有必要回顧過去、檢視當下、展望未來，明晰我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展策略，堅定我們獨立自主的前進步伐，承擔起民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在這一特定歷史時期的責任與使命。
一、中國化學制藥的前世今生
1、萌芽與初生
中國化學制藥工業(yè)萌芽于20世紀初葉，伴隨著民族工業(yè)的興起而在中國本土出現(xiàn)，但到共和國建國初期，我國化學制藥工業(yè)基礎仍非常薄弱，大部分原料藥完全依賴進口，只能加工生產(chǎn)簡單的制劑。
新中國成立之后，針對西方的封鎖，國家確立了優(yōu)先發(fā)展原料藥為主的方針，著重研制發(fā)展急需的抗生素、抗病毒和維生素等多種急需藥物，并以國家重點建設的原料藥廠為核心（出于戰(zhàn)備考量，大都布局在非中心城市），按照“三線”建設要求在各省市布局發(fā)展骨干藥廠，逐步形成了一個獨立自主、自給自足的化學制藥工業(yè)體系。
這一階段的重心是解決“有沒有”的問題，與當時迅猛發(fā)展的國際醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)相比，低水平顯而易見。
2、從單一國有走向多種所有制充分競爭的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段
1978年我國啟動了市場經(jīng)濟的改革和開放，全球領先的制藥企業(yè)紛紛被引進，既帶來了先進的產(chǎn)品、先進的生產(chǎn)與質(zhì)量管理理念和技術，也帶來了全新的營銷發(fā)展模式和臨床使用經(jīng)驗，同時也在客觀上為本土產(chǎn)業(yè)培育了大批人才，當時的“西安楊森”在業(yè)內(nèi)就有中國醫(yī)藥界“黃埔軍?！钡拿雷u，為本土醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全方位發(fā)展提供了各層級人力資源的保障。
隨著我國醫(yī)藥領域的全面放開，大量的資金與人才涌入，“全民賣藥”、“全民辦廠”成為一種潮流。雖然出現(xiàn)了許多質(zhì)量和營銷亂象，并因改革的不同步、體制中的矛盾和法制的不健全等因素產(chǎn)生了諸多發(fā)展中的問題，但當全球現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)百年的發(fā)展進程，被中國濃縮到十幾年的高速發(fā)展中，所有各國都曾出現(xiàn)過的問題也就陸續(xù)集中表現(xiàn)出來，并不足為奇?？陀^的來說，沒有國際、國內(nèi)大量的外部資金與管理人才的進入，沒有面對近乎空白市場所激發(fā)出的創(chuàng)業(yè)熱情，也就沒有所謂“中國奇跡”的高速增長，使得上世紀70年代至本世紀初，中國醫(yī)藥工業(yè)的增速一直保持在20%左右，遠高于國際平均發(fā)展速度。也正是在這“濃縮快進”的過程中集中暴露出大量的問題，才一步一步地倒逼推動著我國藥品監(jiān)管體系逐步成型、法制逐步健全。
到2007年我國已經(jīng)能夠生產(chǎn)1500種原料藥， 2008年已成為世界最大的原料藥出口國和產(chǎn)量世界第一的制劑生產(chǎn)國，2011年成為世界第五大藥品市場，臨床所需的基礎藥品供應基本得到了滿足。但到“新醫(yī)改”元年的2009年前后，按產(chǎn)量計，國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)供應的藥品97%以上還是無專利異議的仿制藥品種。此時的監(jiān)管法規(guī)體系、公平交易的市場環(huán)境、醫(yī)藥企業(yè)的理念意識與產(chǎn)品質(zhì)量控制水平依然和國際先進水準存在明顯的差距。
3、醫(yī)改與產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整
改革開放掀起各行各領域的創(chuàng)富熱情，堅持公立的醫(yī)療服務和全面放開的藥業(yè)也無可避免地被“靠山吃山”致富奔小康的洪流裹挾到一起。傳統(tǒng)勞保制度和農(nóng)村合作醫(yī)療瓦解，新社會保障制度建設所面對的各種壓力，讓“醫(yī)與藥共同致富”逐漸成為改革的焦點問題。
這期間，雖然經(jīng)歷了針對醫(yī)藥工商業(yè)的各種大小整頓，發(fā)改委近30余次的連續(xù)降價，從地方陽光采購到中央統(tǒng)一辦法、各省政府主持的集中招標掛網(wǎng)采購……，由于始終未能觸及醫(yī)療體制問題的本質(zhì)，也未絲毫改善醫(yī)療服務的補償機制，與醫(yī)院和醫(yī)生的利益同盟關系，還始終是藥品營銷競爭的決定性要素。研發(fā)創(chuàng)新、體系認證、質(zhì)量標準提升、營銷加入學術成分等，都成為核心之外的掩護或錦上添花。而招標采購按質(zhì)量層次分組競價的政策導向性結(jié)果是，出現(xiàn)了更多的“差異化”的變異劑型與規(guī)格、變異復方的“仿制藥”。
舊醫(yī)改被“不成功”一句話就簡單概括了，新醫(yī)改則出現(xiàn)了前所未有的全社會積極參與的大討論，逐步厘清了健全社會保障制度與“看病貴”的關系，“以藥養(yǎng)醫(yī)”的醫(yī)療運營、補償和發(fā)展機制與“看病難”的關系，“藥品質(zhì)量不一致”問題與藥品臨床療效價值、價格的關系等關鍵問題。由此，中國化學制藥產(chǎn)業(yè)也終于進入了一個最重要、也最能感受到“痛苦”的變革時期。伴隨著市場競爭升級與GMP認證、產(chǎn)品標準提升和監(jiān)管手段強化，中國制藥工業(yè)也伴隨著結(jié)構(gòu)的變化——制藥企業(yè)數(shù)量從最高峰時的近8000家減少到今天的不足5000家，顯現(xiàn)出一些轉(zhuǎn)型升級的趨勢，領先企業(yè)的運行發(fā)展水平有了十分明顯的提升，到2020年已涌現(xiàn)出4家進入全球制藥50強的企業(yè)。
二、仿制藥定義與標準的演變
建國到改革開放，面對西方的封鎖，為解決“有沒有”的問題，只要能提取或合成出目標活性成分，使用后多少能達到所預期的效果，就可以生產(chǎn)銷售，“等效性”比較既無必要，也很難實行。
改革開放后幾乎所有臨床需要的非專利原研藥都能通過進口獲得或已在國內(nèi)生產(chǎn)，漸漸地相當比重的原料藥也均可由國內(nèi)原料藥廠提供。特別是綠色減碳背景下全球原料供應鏈向發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移，并被我國快速成長的原料藥生產(chǎn)供應能力逐步承接，國際先進藥品標準也逐步被原料出口企業(yè)所了解和熟知，終于在上世紀90年代出現(xiàn)有國內(nèi)藥企叩響了歐美仿制藥制劑注冊的大門，生產(chǎn)高品質(zhì)仿制藥終于不再只是夢想。
經(jīng)過數(shù)年的發(fā)改委降價和衛(wèi)生部門的招標降價采購，原本就存在較大價差的原研藥與國產(chǎn)仿制藥反而出現(xiàn)了更大的價格差（原研藥以無可替代的質(zhì)量拒絕講價，高度低水平重復的國產(chǎn)仿制藥惡性競爭），當國內(nèi)仿制藥的創(chuàng)造力被越來越多地“導向”到差異化劑型與規(guī)格時，堅持“標準自主”的有關部門才逐漸意識到了“仿標準”必須要向“仿原研”轉(zhuǎn)向，此時產(chǎn)業(yè)30年的積累也已足以支撐實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)向，但關鍵問題是在市場導向力不足的國情下，如何用更強有力的政策導向來推動呢？監(jiān)管改革迫在眉睫。
2007年的國家藥監(jiān)局在修訂藥品注冊管理辦法時，首次提出仿制藥要從“仿標準”轉(zhuǎn)向“仿原研”。2012年《十二五國家藥品安全規(guī)劃》首次提出要開展已上市后仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。2015年12月在第43次政協(xié)雙周座談會上，圍繞“仿制藥的質(zhì)量問題與對策”向國務院提出了建言，呼吁建立仿制藥國策。2016年國務院在明確了與國際接軌的創(chuàng)新藥、改良藥、仿制藥定義和注冊管理辦法后，《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》明確了已上市仿制藥口服制劑須在規(guī)定期限內(nèi)通過一致性評價，并給出了明確的激勵政策，意圖改變化學制藥產(chǎn)業(yè)的低水平重復建設的問題，即有效解決國產(chǎn)藥療效價值偏低，而過專利期原研藥品又長期占據(jù)過多市場份額、消耗過多國家醫(yī)保費用的歷史問題。
至此法規(guī)明確：申請注冊仿制藥，必須以有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，針對原研藥作為參比制劑開展質(zhì)量對比研究。除了要對原料藥、輔料與包裝材料、制劑溶出度和穩(wěn)定性對比研究外，還要開展體內(nèi)生物等效性對比的臨床研究，證明仿制藥與參比制劑有效性、安全性的一致性。仿制藥標準的定義與一致性評價方法均實現(xiàn)了與國際的全面接軌。
2020年5月國家藥監(jiān)局再頒布《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》，至此宣示了終結(jié)仿制藥不等效的工作進程已全面展開。
從2012年1月《十二五藥品安全規(guī)劃》中首次提出一致性評價要求，至2017年12月首批17個品種過評，為讓國民能吃上高品質(zhì)國產(chǎn)仿制藥，產(chǎn)業(yè)與監(jiān)管部門付出了近6年的艱苦努力，功在當代、利在千秋！
據(jù)醫(yī)藥魔方公眾號數(shù)據(jù)，截至2020年7月22日，通過和視同一致性評價的仿制藥（含按新注冊辦法經(jīng)過等效性評價注冊上市的新仿制藥）共有809個產(chǎn)品（通用名+劑型+制造商），歸并相同品種（通用名+劑型）307個，其中口服制劑258個、注射劑34個、其它制劑15個。
回看這些年的仿制藥一致性評價國策對產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式的影響與變化可見，只有與被仿制藥在相同對癥上有同等的安全性、有效性被臨床證據(jù)充分證明時，仿制藥的相對經(jīng)濟性的價值才能真正體現(xiàn)。而只有清晰了仿制藥的嚴格定義，何謂創(chuàng)新、何謂改良才更清楚明了，也才會凸顯創(chuàng)新與改良的價值，引發(fā)更多的投入，帶動產(chǎn)業(yè)的全面升級。
三、仿制藥的采購與使用
計劃經(jīng)濟時期，由各地采供站統(tǒng)計編制需求計劃，有關部門匯總后分解為各地藥廠的生產(chǎn)計劃，并安排生產(chǎn)、調(diào)撥和批發(fā)供應。
改革開放后，計劃生產(chǎn)與供應的格局逐步被打破，逐步形成了全國性、多種所有制工商企業(yè)共同參與的營銷競爭格局。面對進口與合資企業(yè)的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和高大上的學術推廣，眾多國內(nèi)企業(yè)不得不另辟蹊徑，打國人擅長的建立在利益交換基礎上的關系戰(zhàn)，在國家補償資金遠不能支撐醫(yī)院基本運營的大背景下，醫(yī)院、科室與醫(yī)生自然產(chǎn)生了借助藥品處方創(chuàng)收的旺盛需求，終于漸漸形成了“以藥養(yǎng)醫(yī)”為標志的公立醫(yī)院藥品采購和使用的主要模式。
公立醫(yī)療體制不可撼動，政府定價不斷下調(diào)和通過集中招標不斷降價的“倒逼”策略是前一階段改革的主調(diào)；加大全方位打壓藥價力度，將節(jié)約的采購費用補貼醫(yī)療，“騰籠換鳥”是后一階段的主要思路。但面對著明顯的療效質(zhì)量不一致，一邊是無可替代怎么都壓不下價來的原研藥，另一邊是國產(chǎn)仿制藥降價消失，換一批品種上場或改頭換面再上場的運動戰(zhàn)、游擊戰(zhàn)，20年的改革還在原地踏步，收效不大。
我們通過內(nèi)參或直接參與文件起草，是提出仿制藥要搞一致性評價的第一人；之后接受國家委托，在《國際藥品流通發(fā)展對比研究》報告中首次呼吁國家應設立獨立的“國民健康保障局”，以“醫(yī)療服務和藥品保障”為核心引領醫(yī)改。
2018年國家醫(yī)保局成立，承接了原人社部的社會醫(yī)療保險管理、財政部的醫(yī)?；鸸芾?、發(fā)改委的藥品價格管理和衛(wèi)生行政部門的藥品招采管理職能。醫(yī)保局成立伊始，在打擊騙保，開展臨床必需獨家高價藥談判降價進醫(yī)保的同時，著手組織對31個一致性評價過評仿制藥及對應原研藥，進行4+7城市國家?guī)Я考胁少徳圏c，通過3家和3家以上過評的品種需競價，少于三家要求以競價品種平均降幅為起始降幅議價，最終實現(xiàn)了25個品種平均降價52%，最高降價96%，且有兩家原研藥加入競價并降價中標的“驚人戰(zhàn)果”。
不解的是：飽受多方、多年質(zhì)疑的“藥改代替醫(yī)改”的策略，由此反而更加堅定。之后國務院醫(yī)改領導小組連發(fā)了兩份綱領性文件，要全面推廣福建省和三明市醫(yī)改經(jīng)驗，要以國家和地方分類分工的藥品帶量集采和使用為突破口，全面推動“騰籠換鳥”的深化醫(yī)療改革。
在“獨家中標”不利于供應保障的批評聲中，此后的4+7擴圍，將“獨家中標”改為了按最低報價順序3家中標，比試點中標價再度平均下降了25%。
2020年1月對有過評的33個品種開展了第二輪國家?guī)Я考?，中標企業(yè)數(shù)進一步擴大到“N-1”（最多6家）,也取得了平均降幅53%，最高降幅93%的成績。
兩輪國家?guī)Я考?，先由參加地區(qū)公立醫(yī)院報量，以匯總量為標的競標或議標，執(zhí)行過程則通過衛(wèi)健系統(tǒng)的醫(yī)院考核與醫(yī)保系統(tǒng)的支付結(jié)算審核，強制要求醫(yī)療機構(gòu)兌現(xiàn)或加量兌現(xiàn)所承諾的采購量。
官方宣稱“成功實現(xiàn)了多年未實現(xiàn)的仿制藥替代”，并讓過專利期的原研藥在中國也遭遇了“專利懸崖”。據(jù)張自然公開發(fā)表文章引用的法伯研究院和醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2019年4-10月中選品種在4+7城市有15個中選品種銷售量同比正增長，但僅有一個品種銷售額同比正增長14%，其余因降價幅度過大而都是負增長，多達10個品種同比降幅超50%，多數(shù)4+7中標企業(yè)出現(xiàn)同比凈利潤下滑。南方醫(yī)藥經(jīng)濟所米內(nèi)網(wǎng)今年3月19日文章《4+7成績單公布……看好誰》分析7家有產(chǎn)品中標的上市公司，有5家出現(xiàn)了明顯的凈利潤下跌。對比2019前三季度和2018全年“4+7中標產(chǎn)品在重點省市公立醫(yī)院終端份額”，只有一個中標產(chǎn)品的市場份額提升幅度接近30%，4個產(chǎn)品超過10%，15個產(chǎn)品份額提升僅在0.9%到9.9%之間，5個產(chǎn)品份額下降1.1%到4.9%。還是張自然文引用法伯研究院、醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，2018和2019的4-10月同期對比，4+7中標品種對應的非中標原研產(chǎn)品在11試點城市銷售量市場份額，僅有5個品種銷售量市場份額同比降幅達到或接近40%，多數(shù)未中標原研藥品種的份額降幅有限。綜上所述：中標品種的利潤大幅下降是必然的，減少了患者與醫(yī)保費用的支出，但中標品種的市場份額卻未大幅增加，未參與集采的原研藥市場份額也未出現(xiàn)明顯的下降，過評產(chǎn)品除了行政保護的承諾采購量，對原研藥的實際替代作用并不樂觀。
另據(jù)醫(yī)藥魔方2020年3月22日數(shù)據(jù)，醫(yī)藥魔方收集到的128個過評產(chǎn)品研發(fā)投入數(shù)據(jù)顯示，平均每個產(chǎn)品的研發(fā)投入為956萬元，最高單產(chǎn)品研發(fā)投入3900萬元，最低154萬元，不包括近1500個未通過審評產(chǎn)品的研發(fā)投入。
受公開數(shù)據(jù)限制，我們還無法分析前兩輪國采中標企業(yè)對過評產(chǎn)品的投入與收益情況，但未中標的過評企業(yè)之巨額投入則肯定打了水漂，既無法與原研產(chǎn)品競爭，更受成本限制也無法和其它未過評老仿制藥品競爭。
四、對當前國內(nèi)化學藥供應格局與風險的基本判斷
近年來，中國制藥工業(yè)出現(xiàn)了可喜的創(chuàng)新藥頻頻現(xiàn)身的局面，有人說：中國制藥行業(yè)已全面進入自主創(chuàng)新階段，不應再靠仿制藥賺錢。雖然出現(xiàn)了一些本土創(chuàng)新和海歸創(chuàng)新企業(yè)，但面對國際競爭，面對國際形勢的變化，面對嚴重影響國民健康的重大疾病，面對可能還會不斷出現(xiàn)的新傳染病，無論是單個企業(yè)體量還是整個產(chǎn)業(yè)的合力都還遠遠不夠，需要從現(xiàn)有中小企業(yè)和更多新企業(yè)中產(chǎn)生更多的有生力量，這里的大多數(shù)還需要通過“從模仿走向創(chuàng)新”的必由之路成長成熟。沒有疫情的沖擊，就已出現(xiàn)眾多明星企業(yè)撐不下去，一些領先企業(yè)明里暗里宣布不再投入仿制藥開發(fā)……?，F(xiàn)今形勢下，若不加區(qū)分全面打壓產(chǎn)業(yè)的政策繼續(xù)，受傷害的將絕不僅僅是改革開放以來好不容易積累形成的產(chǎn)業(yè)發(fā)展局面！
客觀的分析，從近幾年國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥物上市情況來看，絕大多數(shù)在研和已上市創(chuàng)新藥多集中于靶向藥、抗體藥等國際研發(fā)熱門，多是與已有國際創(chuàng)新藥結(jié)構(gòu)近似的化合物或生物類似藥，多仍屬于me too產(chǎn)品或接近于但還不完全是me better的藥物。再看歐美領先的創(chuàng)新藥企業(yè)，無不是在相關領域深耕數(shù)十年，積累了豐厚的醫(yī)學、藥學及相關科學的數(shù)據(jù)和各種成敗經(jīng)驗。而國際上眾多成為資本并購熱門的獨角獸企業(yè)，或成為跨國藥企為彌補產(chǎn)品技術短板爭搶的中小新技術公司，也多少都與其所在地深厚的教育學術環(huán)境、人才環(huán)境或產(chǎn)業(yè)集聚環(huán)境有關。而中國成熟的教育、學術環(huán)境，產(chǎn)業(yè)集聚環(huán)境和企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新基礎都顯然還需要一個不短的時間來打造和積累。當前復雜的國際政治環(huán)境，不僅通過資本并購獲得產(chǎn)品技術的途徑將很快被切斷，還很有可能出現(xiàn)科技、教育和人才等交流的中斷或脫鉤。
秦脈發(fā)表過的文章曾指出，2011-2017年中國市場排名前列的14個暢銷藥中，原研藥所占份額超過一半，多的超過80%，甚至達到99%。醫(yī)院一品雙規(guī)，一規(guī)是原研，重癥和急性期選用；另一規(guī)為國產(chǎn)仿制藥，為滿足行政考核用于非重癥或康復期。
另據(jù)張自然近期發(fā)表于《醫(yī)藥經(jīng)濟報》文章引用的IQVIA數(shù)據(jù)，2019年在≥100張病床醫(yī)院銷售額TOP20藥品品種中，外企品種占了2/3（12個）。這其中兩個是未中標4+7帶量集采的原研藥，包括這倆個共有4個是已有過評產(chǎn)品的原研藥，另有5個是還未有過評產(chǎn)品、但已有國產(chǎn)仿制藥的原研藥，3個是還未有國產(chǎn)仿制藥的原研藥。
張自然這篇文章還指出，2019年TOP8外企，在中國市場的增速均超過或遠遠超過他們各自同期的全球增速。
綜合各方面的情況可以確定，中國制藥產(chǎn)業(yè)整體還仍然處于從數(shù)量仿制向質(zhì)量仿制轉(zhuǎn)型的攻堅階段，絕大多數(shù)仿制藥還未實現(xiàn)與原研藥的等效。中國相對改革開放前醫(yī)療技術已有突飛猛進發(fā)展，其主要承載載體——集中于大城市的大醫(yī)院，對原研外企的供應依賴還依然偏大，無論是對專利期內(nèi)的重磅新藥還是對已過專利期的臨床必需藥，國產(chǎn)高品質(zhì)仿制藥的相關供應風險顯而易見，對產(chǎn)業(yè)無底線榨取不利化解風險也毋庸置疑。
五、國際仿制藥與仿制藥替代經(jīng)驗借鑒
1、美國
美國有比較健全的既保護創(chuàng)新者權(quán)益和積極性，又充分鼓勵挑戰(zhàn)專利的專利法規(guī)，不僅美國各大跨國藥企始終保持著全球領先的研發(fā)創(chuàng)新能力，還在不斷地從新創(chuàng)業(yè)企業(yè)、中小企業(yè)中涌現(xiàn)出創(chuàng)新新銳，同時也吸引了包括梯瓦在內(nèi)的多國仿制藥巨頭在美國注冊投產(chǎn)和銷售仿制藥。
現(xiàn)代制藥工業(yè)體系和政府藥品監(jiān)管體系都是最早在美國成形，輝瑞、強生等眾多美國藥企也一直雄踞于全球制藥企業(yè)排行榜的前端，擁有最多的重磅創(chuàng)新藥物和各相關領域的領先技術。眾多已過專利期藥物的關鍵技術也實際掌握在美國藥企和有關機構(gòu)手中，因此美國相關機構(gòu)對仿制藥的等效性評判也相對更為權(quán)威和自信。
美國是高度市場化的國家，也有著高度的社會專業(yè)化分工。美國的醫(yī)療保障，政府財政只負責聯(lián)邦雇員、軍隊、原住民和老年、殘障、低收入人群，有薪人士則主要通過個人或雇主購買商業(yè)保險獲得保障。此外，有別于其它國家，在美國還長期活躍著百余家充分競爭、優(yōu)勝劣汰、高質(zhì)量發(fā)展的藥品福利公司（PBMs），在開展著藥品臨床使用數(shù)據(jù)、相關治療技術和治療方案的監(jiān)測分析工作，幫助眾多的商業(yè)保險公司和機構(gòu)制定報銷政策，推廣健康管理計劃、疾病治療計劃及仿制藥替代使用方案等高度專業(yè)化的服務，較大程度地支持和保證了仿制藥在美國各醫(yī)療機構(gòu)安全、有效、經(jīng)濟地替代原研藥的使用。
可以說，高度開放的市場、充分的自由競爭和專業(yè)化分工，既造就美國成為第一創(chuàng)新藥大國，也使之成為仿制藥對原研藥替代率最高的國家。實際上，高替代率本身也是推動不斷創(chuàng)新誕生更多重磅新藥的一個重要因素。
反觀中國的情況，雖然有眾多的跨國藥企產(chǎn)品進口中國或在中國生產(chǎn)，但有關部門并未能悉數(shù)掌握這些藥品的真實標準，特別是藏有諸多關鍵秘密的企業(yè)內(nèi)控標準。此外，有別于歐美日原料與制劑關聯(lián)注冊審評，中國過去一直以來采取的是原料藥單獨審評注冊，導致大多數(shù)制劑企業(yè)并不掌握原料藥的質(zhì)量控制關鍵技術，反過來原料藥企也不了解自身所提供原料藥在等效性評價中的主要關聯(lián)因素，特別是制劑因大幅降價傳導到原料藥藥企時，原料藥企業(yè)的不配合甚至擅自變更工藝來降低成本等都給中國等效仿制藥發(fā)展帶來了巨大的隱患。
2、日本
日本已經(jīng)保持國民健康水平全球領先多年，基于其憲法規(guī)定了保護國民“維持健康和具有文化意義最低限度的生活權(quán)力”的要求，于1961年就實現(xiàn)了“全民皆保險（健保）、皆年金（養(yǎng)老保）”。日本的全民社會健康保險體系，對全體國民平等一體化提供從出生到死亡，保健、醫(yī)療和護理等福利服務，也因較高的運行水平和保障效果一直被國際機構(gòu)所稱道。日本的社會保險強調(diào)與負擔能力關聯(lián)的個人負擔限額，強調(diào)對各類人群國民健康與經(jīng)濟狀況、各相關行業(yè)健康運行狀況的監(jiān)測與調(diào)查研究，并及時作出調(diào)整，確保全體系平穩(wěn)運行和社會的和諧穩(wěn)定。
隨著“少子老齡化”等社會結(jié)構(gòu)性問題的加劇，日本社會保險也同樣會面臨著越來越大的財務壓力，除了通過社會保障稅制一體化改革，提高消費稅稅率補充健?；I資外，也著手開展促進仿制藥替代計劃。
日本雖然已躋身全球制藥第三強，但也有諸多的臨床必需品種仿制于歐美原研，也曾經(jīng)存在“不一致”的問題。在經(jīng)過了仿制藥等效性工作機制完善后的2007年，日本政府又制訂了“仿制藥放心使用促進行動計劃”，明確中央政府部門、地方政府、仿制藥商、仿制藥制藥協(xié)會、中央和地方研究監(jiān)測機構(gòu)及醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)生和藥師等各方責任，完善政府、行業(yè)組織和企業(yè)的信息收集與信息公示機制，建立了醫(yī)療相關人員充分獲得信息、交流信息和問題顧慮消除機制，通過仿制藥使用過程的安全信息監(jiān)測公示與發(fā)現(xiàn)問題的研討和促進整改的相關機制等，確保信息公開透明、溝通交流充分，強調(diào)仿制藥放心有效使用、穩(wěn)定供應和發(fā)現(xiàn)問題可及時控制、及時改進。
主要活性成分專利過期的原研藥為延長高收益周期，多會保留有一些工藝技術秘密，并設置一些外圍專利壁壘來加大被仿制的難度。來中國注冊上市也會尋找當?shù)胤ㄒ?guī)漏洞隱藏一些關鍵性技術資料，這都給中國企業(yè)的仿制藥等效性研究和有關部門的評價工作帶來了更多困難。已過評仿制藥在面對不同的臨床使用情況時，也仍然可能會產(chǎn)生一些不一致的情況。對比日本的做法，雖然其等效性評價也有許多類似中國的困難，起始階段的仿制藥替代率相對歐美也比較低，但始終堅持結(jié)果導向，不搞簡單的強制替代，而是積極地在強調(diào)多方各盡其責下，穩(wěn)妥地促進合理有效的替代，在不斷提升替代率、優(yōu)化支付支出的同時，也很好的保護了產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展和醫(yī)療服務的品質(zhì)。
3、重要的藥師看門人制度
歐美日等較好實現(xiàn)仿制藥替代的國家或地區(qū)，藥師作為醫(yī)?？撮T人作用的有效發(fā)揮，也是仿制藥合理有效替代十分重要的保證。
經(jīng)過本科以上藥學教育的藥師，要以其足夠充足和前沿的藥學專業(yè)知識，對當前上市新藥、新仿制藥臨床使用最新情況的密切了解，幫助醫(yī)生更合理地對癥處方，幫助并跟蹤監(jiān)測患者合理有效地使用藥物，特別是當多種藥物同時使用時。也包括在醫(yī)保激勵政策下，合理替代、調(diào)劑仿制藥和監(jiān)測指導患者合理有效使用仿制藥。仿制藥企業(yè)產(chǎn)品上市后的安全信息收集分析處理能力，與醫(yī)師、藥師充分的信息溝通、學術交流等，也是藥師當好醫(yī)?？撮T人的重要支撐。
六、當前中國仿制藥替代實踐的若干風險與相關建議
1、進一步鼓勵一致性評價工作的后續(xù)開展，并及早啟動自主供應保障風險防范
截至目前，在中國為官方認可的等效仿制藥占臨床常用化學藥的比重還僅僅只有百分之十幾。從過評和在評情況來看，難度相對較低、投入相對不高、市場容量較大品種的扎堆過評現(xiàn)象十分嚴重。反之，有難度、投入大、產(chǎn)出相對不高的臨床必需品種則亟待有更為誘人的市場或政策驅(qū)動力。
后疫情時代，西方跨國藥企紛紛著手供應鏈重構(gòu)。中美交惡，新的圍堵封鎖隨時可能出現(xiàn)，無論是對新專利藥的搶仿還是對臨床必需未過評仿制藥參比制劑的尋找和一致性研究，都將可能會面臨更多和難以預料的困難。
我們強烈建議：
對于國家職能部門，期待能盡快站在國家戰(zhàn)略安全的角度，盡快制定出臺鼓勵仿制或開展一致性研究的藥品清單，已有過評制劑產(chǎn)品但原料依賴進口的原料藥、輔料鼓勵仿制或質(zhì)量提升清單，拿出支付價格保護等足夠的激勵政策，調(diào)動足夠的資金和技術力量加快仿制和過評進程，必要時可有針對性地開展一些國家或部門組織的聯(lián)合攻關。
對于行業(yè)組織，也建議從民族大義和產(chǎn)業(yè)使命角度出發(fā)，少一些歌功頌德的務虛，多一些對產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和未來風險的調(diào)查研究，多一些合作解決方案研究及協(xié)同促進的務實，積極配合與參與有關部門推動的仿制藥一致性評價的新舉措。
2、一致性評價后的首要工作應當是如何提高合理有效的替代
兩輪國家?guī)Я考芍袠水a(chǎn)品對原研藥的替代實際更多來自于行政對完成承諾量的考核。
參考歐美日的經(jīng)驗，過評后穩(wěn)妥的監(jiān)測分析改進，仿制藥企與醫(yī)師、藥師充分的臨床學術交流才是合理有效替代的重要保證。
實際上，從醫(yī)保支付負擔和基金安全角度看，當前的主要矛盾是過期專利藥的市場份額過高和價格過高的問題。提高國內(nèi)企業(yè)的過評積極性和提高臨床合理有效替代力度才應是重點落實的工作，最需要的是促進過評企業(yè)間合作，強化優(yōu)化臨床服務，促進醫(yī)生、患者放心使用和安全有效使用，實現(xiàn)過評仿制藥對高價原研藥的有效替代，在明顯降低醫(yī)保支出的同時，明顯提升醫(yī)療治療水平，改善人民健康的多贏局面，而不應該是過評企業(yè)直面惡性競爭，原研藥企坐收漁利的局面。
我們的建議：
① 建議有關部門能堅持實事求是的原則，加大數(shù)據(jù)監(jiān)測與深入調(diào)研，切實掌握：臨床一線過評仿制藥的實際使用情況，中標企業(yè)開展藥物警戒、安全信息收集、上市后研究和開展臨床學術支持情況，一線醫(yī)生和患者對過評仿制藥的了解和使用信心情況等。根據(jù)實際情況及時調(diào)整政策或出臺新政策糾正問題。
② 特別要堅持2016國務院8號文的3家以上過評不再使用非過評產(chǎn)品的政策，兌現(xiàn)政策承諾，開創(chuàng)“好人好報”的良性競爭機制。同時要嚴厲打擊未嚴格按照過評工藝標準生產(chǎn)等“一次性”評價的現(xiàn)象，特別是那些過評制劑企業(yè)所依賴原料藥的違法違規(guī)情況。
③ 當前對過評產(chǎn)品不應通過行政手段限制參與醫(yī)院供應的家數(shù)，不應通過行政手段設置哪個地區(qū)只能使用哪一家企業(yè)的仿制藥；應更多地通過設定統(tǒng)一的醫(yī)保支付價，將實際采購與供應的權(quán)限交還給主體單位，多做事半功倍的事情。
④ 堅決支持進一步降低藥品交易成本，但在設定統(tǒng)一的醫(yī)保支付價時建議可以分兩步實現(xiàn)總體目標。第一步，讓過評仿制藥價格合理適度下調(diào)，給予國內(nèi)積極參與仿制藥一致性評價企業(yè)一定的激勵性回報，比如維持過評仿制藥價格為原研藥價格的50%左右等，加速對原研藥的臨床替代，不應過度追求仿制藥過評前后降價的幅度，這一點對首仿藥和生物類似藥尤其重要；第二步，在單一品種使用份額基本實現(xiàn)了對原研藥的替代后，在確保質(zhì)量和供應的基礎上，再進一步要求按仿制先后順序梯次降價。建議在第三批國采中，盡可能多試點醫(yī)保支付價，盡可能試點在必要競標中建立“低價保護”制度，遏制企業(yè)間的惡性競爭，不能讓“藥品比普通瓶裝水還便宜”的怪事再現(xiàn)，確保中標產(chǎn)品可持續(xù)、高品質(zhì)的供應保障。
⑤ 針對當前愈發(fā)緊張的國際形勢，要提前預測敵對國家可能對我國生物醫(yī)藥技術和產(chǎn)品的全面封鎖，要提前做出應對方案。要站在確保戰(zhàn)時國家藥品自主供應保障的高度，不應在和平發(fā)展階段過度擠壓民族制藥工業(yè)的生存空間，內(nèi)資藥企如果沒有仿制藥的微利支撐，是不可能實現(xiàn)直接飛躍到創(chuàng)新階段的。過度追求沒有質(zhì)量保證或沒有充足供應保障的低價政績實際是在自毀長城。
⑥ 建議人大、政協(xié)組織開展更多的法律制度研究，國務院層面也應從健全整個醫(yī)療健康體系出發(fā)，介入《藥師法》的立法起草和修訂工作，避免新法律制度受部門視野或部門利益所局限。盡快建立符合我國實際可持續(xù)完善的藥師制度，對于當前行業(yè)能力不足、存量藥師能力不足的問題更要及早布局、著手提升。
總而言之，尊重客觀規(guī)律，讓市場在資源配置中發(fā)揮決定性作用；更好地發(fā)揮政府作用，完善法規(guī)，規(guī)范競爭，堅決制止所有破壞公平交易、公平競爭的行為。充分發(fā)揮醫(yī)保支付對醫(yī)療服務和藥品供應數(shù)量和質(zhì)量的協(xié)調(diào)促進作用，參照學習國際經(jīng)驗，合理運用醫(yī)保支付價、仿制藥梯度降價等價格杠桿，用已被證明行之有效的創(chuàng)新激勵、仿制激勵、放心替代激勵等機制性作用，減少或代替簡單粗暴、運動式的行政干預做法，在確保和促進醫(yī)療服務、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)良性健康發(fā)展的同時，確保百姓用藥的安全、有效與可及，確保藥品供應保障的國家戰(zhàn)略安全，保證人民健康。
回首過去，中國制藥曾在一窮二白和全面封鎖中創(chuàng)造過自給自足，也曾在面對跨國巨頭全面進入時沒有任何放棄或退守，不僅一步步彌補了一個又一個空白，在幾乎每一個領域都有了中國制造，更在部分領域?qū)崿F(xiàn)了中國創(chuàng)制。展望未來，各種猜疑和敵意可能會勝過以往，但只要我們牢記住自己的責任和使命，以國家和民族的利益為重，團結(jié)一心，我們終將會在“義勇軍進行曲”中披荊斬棘，克服一切困難，創(chuàng)造更加美好的未來。
因為中國需要更多的高品質(zhì)仿制藥自主供應，所以中國仿制藥企業(yè)可以有美好的明天！
中國仿制藥企業(yè)加油！期盼中國制藥界的“華為”早日誕生！
（來源:秦脈醫(yī)藥咨詢）